La riserva ovarica descrive due aspetti strettamente correlati tra loro: la quantità e la qualità degli ovociti.
Il numero di follicoli presenti nell’ovaio è responsabile della durata della vita riproduttiva e determina l’età in cui una donna entrerà in menopausa a causa dell’esaurimento follicolare. Esiste un enorme variabilità interindividuale, giustificando la differente età in cui si verifica la menopausa. L’aspetto qualitativo, della riserva ovarica, è un concetto più difficile da misurare, ad oggi non possiediamo nessun marcatore ormonale o ecografico in grado di fornirci informazioni qualitative. In generale prevale la teoria per la quale gli ovociti che geneticamente e strutturalmente sono più stabili vengono privilegiati nei primi anni della vita riproduttiva, mentre gli altri verrebbero utilizzati negli ultimi anni di vita riproduttiva, aumentando vertiginosamente il numero di aneuploidie (variazioni del numero di cromosomi), che sono considerate il maggior ostacolo al successo riproduttivo. L’età della donna determina un aumento delle aneuploidie ovocitarie, infatti, sia l’ abortività spontanea sia le aneuploidie del feto aumentano con l’aumentare dell’età materna. Il follicolo è la struttura ovarica che contiene l’ovocita e nelle ovaie di una donna ve ne sono contenuti in numero diverso in diversi stadi di maturazione a seconda delle fasi della sua vita. In genere, ogni mese, nel periodo fertile femminile, solo un follicolo porterà a termine il suo sviluppo e la sua maturazione formando, al suo interno, il piccolo uovo che verrà liberato durante il processo di ovulazione, cioè di rottura del follicolo stesso. L’uovo liberato, entrerà all’interno della tuba dove potrà essere fecondato dallo spermatozoo. Ogni donna possiede nelle ovaia un proprio patrimonio follicolare: alla nascita, in genere, contiene intorno a 1-2 milioni di follicoli, al momento della pubertà questo numero si è ridotto a circa 300-500 mila follicoli, all’età di 37 anni il numero è sceso a circa 25 mila mentre a 51 anni, cioè al momento in cui mediamente insorge la menopausa, il numero residuo è di circa 1000 follicoli. In ogni caso, in condizioni di normalità ovulatoria, nella vita di una donna ovuleranno circa 500 follicoli. La perdita progressiva del potenziale di fertilità nelle donne con il passare degli anni è essenzialmente dovuto al declino quantitativo, oltre che qualitativo, dei follicoli ovarici; un processo che diventa più rapido durante la quarta decade di vita quando, oltre alla riduzione del numero totale di follicoli aumentano anche, in maniera considerevole, le alterazioni della struttura degli ovociti. In determinate condizioni il patrimonio follicolare potrebbe essere notevolmente ridotto anche in donne più giovani. Per esempio, potrebbero essere esposte ad un rischio precoce di riduzione della capacità ovulatoria le donne sottoposte in passato a chirurgia pelvica con asportazione di tessuto ovarico (asportazione di cisti ovariche, endometriomi, neoplasie borderline, cisti dermoidi) come anche le donne che appartengono a famiglie con positività per menopausa precoce od ancora le donne che hanno vissuto l’esperienza di un tumore maligno e che sono state sottoposte in passato a chemio e/o radioterapia . In queste ed altre condizioni, che possono essere responsabili di una ridotta fertilità ovarica, è opportuno valutare tempestivamente la riserva ovarica di una donna, al fine di offrire risposte diagnostiche adeguate ed altrettanto adeguati trattamenti terapeutici. Il numero di follicoli è la causa della durata della vita riproduttiva di una donna; ma si distingue un età anagrafica da un età biologica infatti donne della stessa età possono aver una riserva ovarica molto diversa tra di loro. E’ per questo motivo che vi è una grande variabilità nell’età in cui le donne raggiungono la menopausa: il range di normalità della menopausa va infatti dai 40 ai 57 anni. Nelle coppie infertili, invece, la sua valutazione dovrebbe essere sempre eseguita quando la donna ha più di 38 anni di età, indipendentemente dalla qualità dei suoi cicli mestruali poiché i tempi di intervento, la scelta delle tecniche di fecondazione assistita e dei trattamenti farmacologici potrebbero essere diversi a seconda del tipo di risposta ottenuta, permettendo così di privilegiare la personalizzazione dei trattamenti stessi.
Attualmente la riserva ovarica viene valutata tramite:
- Dosaggio dei livelli basali di FSH (da eseguire tra 2°-5° giornata del ciclo mestruale)
- Dosaggio dei livelli di ormone anti-mülleriano (AMH)
- Conta dei follicoli antrali e calcolo del volume delle ovaia nei primi giorni del ciclo mestruale
Dosaggio dell’ormone follicolo-stimolante (FSH)
L’ormone follicolo stimolante (FSH) è prodotto dalla ghiandola ipofisi che si trova alla base del cranio, dietro la radice del naso. La sua funzione è quella di indurre lo sviluppo e la maturazione dei follicoli ovarici , cioè le strutture che contengono gli ovociti. E’ la quantità di FSH circolante che, nei primi giorni di un ciclo mestruale, induce la crescita del follicolo ovulatorio. L’FSH è stato il marker più utilizzato per determinare la riserva ovarica. L’FSH deve essere misurato eseguendo un prelievo di sangue in 2°-5° del ciclo mestruale poiché la produzione di questo ormone varia nelle diverse fasi del ciclo ovarico. Oltre che variare nelle diverse fasi del ciclo ovarico, le concentrazioni nel sangue di questo ormone variano anche fra un ciclo mestruale e l’altro; il suo andamento “ballerino”, pertanto, ne limita notevolmente l’utilizzo.
Nelle donne di età riproduttiva avanzata un valore di FSH basale superiore a 10 UI/ml ha un’ottima performance nella previsione di una cattiva risposta alla stimolazione ovarica in corso di cicli di fecondazione medicalmente assistita. Quindi, seppur con i limiti legati alle sue variazioni mensili, un valore aumentato di FSH nel sangue di una donna, potrebbe far nascere il sospetto di una ridotta riserva ovarica e quindi la necessità di ulteriori approfondimenti.
Il dosaggio dei livelli basali di FSH non deve essere eseguito durante l’assunzione di contraccettivi ormonali, poiché la sua secrezione è inibita da tali farmaci.
Dosaggio dell’ormone AMH
L’AMH è un ormone prodotto dai piccoli follicoli che si trovano nell’ovaio ed è certamente il test diagnostico più innovativo per valutare la riserva ovarica. I suoi livelli ematici sono indosabili alla nascita, crescono dopo la pubertà, quindi si stabilizzano intorno ai 18/20 anni per poi iniziare a decrescere dopo i 32 anni in funzione della riduzione della riserva ovarica.
Mentre l’FSH deve essere dosato nei primi giorni del ciclo mestruale, (2°-5°giorno), l’AMH può essere dosato in un qualsiasi momento del ciclo ovarico, infatti la sua secrezione è costante in tutto quel periodo, e può essere dosato anche in donne che utilizzano contraccettivi ormonali. Il dosaggio dell’AMH prima di intraprendere un percorso di fecondazione medicalmente assistita permette di predire la risposta ovarica alla stimolazione ormonale e quindi di scegliere la migliore strategia terapeutica. Poichè la quantità circolante è sempre proporzionale al numero di follicoli che la donna ha ancora a disposizione, è un ottimo indicatore della cosiddetta riserva ovarica, ossia il numero di follicoli ancora a disposizione. Ricordiamo infine che l’età rimane uno dei fattori chiave per la valutazione della fertilità. L’esame dell’ormone antimulleriano è in grado di rilevare delle possibili difficoltà in più rispetto all’età della paziente (valori bassi), ma non vi è alcuna prova che “buoni” risultati (valori alti) significhino una maggiore fertilità prevista in base all’età.
Valori molto alti possono inoltre indicare un rischio di iperstimolazione in caso di fecondazione assistita.
L’AMH è utilizzato anche come marcatore tumorale per la diagnosi dei tumori ovarici che originano dalle cellule della granulosa e come marcatore di recidiva di malattia dopo l’intervento chirurgico. Recenti studi hanno dimostrato anche una correlazione tra livelli aumentati di AMH e sindrome dell’ovaio micropolicistico. Infatti nelle donne affette da questa condizione (quasi il 10% delle donne in età fertile) vi è un aumentato numero di follicoli ovarici del diametro di 2-5mm e questo spiegherebbe l’aumento dell’AMH. L’esame però non è utilizzato routinariamente per la diagnosi, visto anche il costo. E’ stato però proposto come esame alternativo nel caso in cui si sospetti la sindrome (oligo-amonorrea, iperandrogenismo clinico, insulinoresistenza) e non sia possibile eseguire una ecografia ovarica transvaginale.
In conclusione l’ormone antimulleriano: riflette con accuratezza la riserva follicolare ovarica; ha una grande importanza nel predire il successo dei cicli di procreazione assistita; può essere utilizzato nella diagnosi e nel follow-up di donne affetta da tumori delle cellule della granulosa; può essere utilizzato nella diagnosi della sindrome dell’ovaio micropolicistico.
Conta dei follicoli antrali e calcolo del volume ovarico
E’ un’indagine ecografica transvaginale, molto semplice da eseguire, che rappresenta comunque un ottimo indice per la valutazione della riserva ovarica.
L’indagine deve essere eseguita nei primi giorni del ciclo mestruale (dal 3° al 5° giorno) quando è possibile osservare i piccoli follicoli denominati antrali, in ogni ovaio. Sono follicoli aventi un diametro di circa 2-6 mm . In condizioni di buona fertilità si osservano in genere almeno 5 follicoli antrali in ogni ovaio e ciascun ovaio ha un volume superiore ai 7 cm3; la presenza di un numero di follicoli inferiore a 5 e di un volume inferiore ai 7 cm3 potrebbe far sospettare una riduzione della riserva ovarica.
Anche questa indagine, comunque, deve essere interpretata dal medico nel contesto della storia familiare, personale e medica della signora.
A chi è consigliata la valutazione delle riserva ovarica?
A tutte le donne
Alle donne che pur non avendo problemi di infertilità vogliono sapere il loro potenziale di fertilità. Una donna giovane con una riserva ovarica ridotta dovrebbe evitare di programmare una gravidanza in età avanzata
Alle donne con problemi di fertilità
Conoscere la riserva ovarica di una donna è importante prima di intraprendere un ciclo di fecondazione assistita (PMA) perchè permette di scegliere il trattamento più idoneo e personalizzato per quella specifica paziente. Donne con bassa risposta ovarica rispondono inadeguatamente alle stimolazioni ovariche, con minor numero di ovociti e generalmente di peggiore qualità.
Nessuno dei tre test da solo è in grado di definire in modo univoco la fertilità di una donna; ognuno di essi va ragionato ed interpretato sulla base della storia clinica della donna che li ha eseguiti. La misurazione della riserva ovarica attravero l’AMH e la conta dei follicoli antrali, ci può dare una previsione di risposta alla stimolazione ovarica controllata, entrambe queste metodiche danno informazioni di carattere quantitativo, cioè sul numero di follicoli e quindi di ovociti che cresceranno successivamente, ma non forniscono informarzioni di tipo qualitativo sugli ovociti.